Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), ekscentryk obdarzony talentem do rozwiązywania zagadek kryminalnych, postanawia wyjechać z Londynu. Zamierza zerwać z nałogami i dotychczasowym, pełnym błędów życiem. W tym celu przeprowadza się do Stanów, na nowojorski Manhattan. Rozpoczyna współpracę z kapitanem Tobym Gregsonem (Aidan Quinn) i nowojorską policją, angażując się w kolejne śledztwa. Pomaga mu doktor Joan Watson (Lucy Liu), inteligentna psychoterapeutka, którą przysłał nadopiekuńczy ojciec Holmesa. Kobieta niegdyś pracowała jako chirurg, ale w wyniku błędu lekarskiego została pozbawiona praw do wykonywania zawodu. Współpraca z Sherlockiem jest dla niej okazją odkupienia win z przeszłości. Uwspółcześniona wersja przygód słynnego detektywa, głównego bohatera utworów Arthura Conan Doyle'a.